上市及临床在研非甾体类AR拮抗剂

2017-07-24 14:10 医疗健康 来源:创头条 查看原文

雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体(nuclear receptor)超家族,该超家族成员众多,但在脊椎动物中只存在5种,即黄体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含919种氨基酸,位于人类X染色体(q11-12)的DNA序列编码。AR由四个结构域组成:氮端结合域(N-terminal domain,NTD)、DNA结合域(DNA binding domain,DBD)、C末端结合域(C-terminal ligandbinding domain,LBD)和铰链区(Hinge region,H)(图1)。

图1 雄激素受体结构(来源:Future Med. Chem.2016,8,765-788)

临床实验表明,给予前列腺癌(Prostate cancer,PCa)病人外源性雄激素会导致患者的病情加重;若通过切除睾丸,降低患者体内雄激素水平则会使病情缓解,这表明雄激素对前列腺癌的发展有重要影响。由于雄激素在前列腺和前列腺癌的发展中起着至关重要的作用,因此AR成为治疗PCa的重要靶点。

AR拮抗剂或称抗雄激素药物,是通过抑制AR,阻断雄激素发挥相应生物活性,达到治疗效果。体外实验证实,AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖,并促进其凋亡。早期前列腺癌患者在应用AR拮抗剂进行治疗后,前列腺特异抗原水平降低,整体表现为前列腺体积减小、症状有不同程度的减轻、患者生存时间延长等。

AR拮抗剂与前列腺癌细胞内的雄激素受体结合,影响睾酮及双氢睾酮对受体的激活作用。AR拮抗剂根据化学结构的不同,可分为甾体类与非甾体类两种。甾体类AR拮抗剂的代表药物为醋酸环丙孕酮(Cyproterone Acetate),与雄激素结构相似,该类药物包含一个甾体骨架,以确保能够结合到受体上。甾体类AR拮抗剂大多存在肝脏毒性、干扰性欲、心血管系统副作用,且治疗效率较低,从而限制了此类药物临床应用。非甾体类AR拮抗剂种类较多,如比卡鲁胺、恩杂鲁胺等。因非甾体类AR拮抗剂抗雄激素的活性较好,不存在甾体类药物的激素样副作用,所以在临床上更为常用。本文将对上市及在研非甾体类AR拮抗剂进行简单梳理。

上市及临床在研非甾体类AR拮抗剂

目前,总共查询到上市非甾体类AR拮抗剂4个,临床在研10个,具体信息如下表:

Flutamide

氟他胺是第一个非甾体AR拮抗剂,1967年由Schering Plough公司合成,起初用于抑菌剂,后偶然发现其AR拮抗剂作用。1983年欧洲首次上市,1989年美国上市。该药本身没有抗雄性激素活性,它是一个前体药物,其抗雄性激素活性是由于其代谢物2-羟基氟他胺所致。氟他胺体外抗AR活性Ki值为1275nM,2-羟基氟他胺为55nM。2-羟基氟他胺目前也正进行前列腺癌治疗药物的II期临床研究阶段。

Nilutamide

非甾体AR拮抗剂尼鲁米特用于前列腺癌的治疗,能与雄激素受体结合而无雄激素作用,从而阻断雄激素与这些受体结合,起到抗雄激素作用,其体外抗AR活性IC50值为412nM。本品对雌性激素、孕激素和糖皮质激素受体基本无作用,因此减少了其他激素类副作用。尼鲁米特是氟他胺结构类似物,为此类第二个上市药物。

Bicalutamide

比卡鲁胺与氟他胺、尼鲁米特一齐被称为第一代非甾体AR拮抗剂,和尼鲁米特一样,比卡鲁胺也是源于氟他胺结构优化产生,其体外抗AR活性IC50值为160nM。该药由英国帝国化学工业有限公司(Imperial Chemical Industries)科学家于1982年发现,并在1995年在欧美国家上市销售。比卡鲁胺已在全球80多个国家上市销售,是前期应用最广泛的前列腺癌治疗药物。由于其出色的安全性和有效性,比卡鲁胺被列入WHO基本药物目录。

Enzalutamide

恩杂鲁胺为第二代非甾体AR拮抗剂,其抗AR的效应比比卡鲁胺强数倍,体外抗AR活性IC50值为36nM。2012年FDA批准恩杂鲁胺用于用治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌。研究证明恩杂鲁胺能够竞争性结合AR的配体结合域,并抑制AR向细胞核转位,同时也能抑制AR协同蛋白及AR与DNA的结合。

与第一代非甾体AR拮抗剂一样,恩杂鲁胺也是源于氟他胺结构母核优化而得。恩杂鲁胺是对AR有高度亲和力的先导化合物RU59063进行结构改造及优化获得的理想药物分子。

Apalutamide

Apalutamide(又名ARN-509)是由Aragon制药研发的一款小分子第二代非甾体AR拮抗剂,其体外抗AR活性IC50值为16nM。强生在2013年8月完成10亿美元(6.5亿美元预付款,3.5亿美元里程金)收购Argon公司,获得了后者主打的前列腺癌药物Apalutamide,作为对自己前列腺癌产品线的补充。

Apalutamide是第二代雄激素受体拮抗剂,与恩杂鲁胺具有相同的作用机制,且结构也较为相似,在I/II期研究中显示了良好的前景,目前处于III期临床阶段。

Darolutamide

Darolutamide(又名ODM-201)由Orion原研,后与拜耳共同研发的非甾体AR拮抗剂,用于治疗去势抵抗性前列腺癌。目前处于III期临床阶段。该药物体外抗AR活性IC50值为26nM。

Proxalutamide

普克鲁胺(Proxalutamide,又名GT0918)是苏州开拓药业开发的AR拮抗剂,是基于恩杂鲁胺结构优化得到的新型化合物。该药的化学结构与恩杂鲁胺相比较有了多处改变。与恩杂鲁胺及比卡鲁胺相比,普克鲁胺体外AR靶向活性更高。该药物目前处于II期临床阶段。

TRC-253

非甾体AR拮抗剂TRC-253为恩杂鲁胺类似物,由Janssen公司发现,后授权TRACON Pharmaceuticals公司进行全球开发,现处于II期临床阶段。

ONC1-13B

ONC1-13B是由Alla Chem研发的AR拮抗剂,体外抗AR活性IC50值为30nM,为恩杂鲁胺类似物。现处于临床II期,用于治疗前列腺癌。

EPI-001

Essa Pharma开发的AR拮抗剂类前列腺治疗药物EPI-001,目前正在进行II期临床研究。EPI-001阻断AR NTD的反式激活,与AF-1区域相互作用,抑制与AR的蛋白质-蛋白质相互作用,并减少AR与雄激素效应元件在靶基因上的相互作用。在LNCaP细胞中,EPI-001抑制雄激素依赖性和雄激素不依赖性(OCM-诱导的)细胞增殖,同时EPI-001也会作为PPAR-γ调节剂,导致雄激素受体表达和活性被抑制,从而抑制前列腺癌细胞的生长。

APC-100

APC-100最初由Colby Pharmaceutical研发,之后授权给Adamis Pharmaceuticals。现处于临床II期,用于治疗前列腺癌。

SHR-3680

SHR-3680由江苏恒瑞研发,处于临床II期,用于治疗前列腺癌。暂未查询到结构相关信息。

TAS-3681

TAS-3681是由Taiho Pharmaceutical研发的AR拮抗剂类治疗药物,用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌,处于I期临床。

HC-1119

HC-1119系成都海创药业自主研发的前列腺癌药物,属于AR拮抗剂,能在靶组织内与AR结合,阻断二氢睾丸素与AR结合,抑制靶组织摄取睾丸素,从而起到抗雄激素和抑制前列腺癌细胞增长的作用。HC-1119现由成都海创药业和海思科共同开发,目前处于I期临床阶段。

展望

前列腺癌(PCa)是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,在欧美国家,导致男性死亡的肿瘤中,PCa排在前三位。非甾体AR拮抗剂避免了之前甾体类AR拮抗剂常见的激素样毒副作用,扩展了临床应用。目前共有十余个非甾体AR拮抗剂上市及在研,其中氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特为第一代非甾体AR拮抗剂,恩杂鲁胺为第二代产品。已上市非甾体类AR拮抗剂主要缺陷为:由于AR突变容易发生,长期使用此类产品后容易产生耐药性,甚至使拮抗剂变为激动剂。随着众多新的非甾体类AR拮抗剂出现,以及对上述缺陷的关注,后续此靶点药物开发将越发成熟。

参考资料:

1.W Gao,CE Bohl,JT Dalton. Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor.Chem.Rev. 2005,105,3352-3370;

2.M Zuo,X Xu,T Li,etal.Progress in the mechanism and drug development of castration-resistant prostate cancer. Future Med. Chem.2016,8,765-788;

3.PM Levine,MJ Garabedian,K Kirshenbaum. Targeting the Androgen Receptor with Steroid Conjugates. J. Med.Chem. 2014,57,8224-8237;

4.药渡数据;

5.Thomson Reuters Cortellis数据。

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