肿瘤领域近期进展汇总

2017-07-24 14:10 医疗健康 来源:创头条 查看原文

1. Kite:患者持久完全缓解达56个月!最新CAR-T结果

国际领先的细胞疗法公司Kite Pharma公司宣布,最近在《Molecular Therapy》期刊上在线发表了来自美国国家癌症研究所(NCI)的最新研究结果,使用抗CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗患有侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL)。这项工作是在2015年2月刊《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表数据的延续,其中9名化疗耐药性侵袭性NHL患者接受了单剂量具有CD28共刺激结构域的抗CD19 CAR-T细胞治疗。9名患者中有7名可进行应答评估。7例可评估患者中有5例观察到完全缓解(CR)。5个CR患者中有4个在治疗后的38至56个月内持续进行。除了B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症外,没有归因于施用CAR-T细胞的慢性毒性。重要的是,正在进行的CR中,4例患者中有3例恢复了正常的多克隆B细胞,表明持续的CR可以在没有抗CD19 CAR-T细胞持续活性的情况下维持。

▲Kite Pharma专注于嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)工程细胞疗法(图片来源:Kite Pharma)

2. Puma biotechnology:FDA批准Puma乳腺癌新药,首个HER2+延长辅助疗法

美国FDA刚刚批准了Puma Biotechnology公司产品新药Nerlynx(neratinib)用于早期HER2阳性乳腺癌的延长辅助治疗(extendedadjuvant therapy),这些成年患者群体先前已接受过含trastuzumab单抗的治疗方案。对于这种类型的癌症患者,Nerlynx是第一个延长性辅助治疗。一般来说,延长性辅助治疗意味着在初步治疗后,进一步采取措施降低癌症复发的风险。Nerlynx是一种激酶抑制剂,主要通过阻断促进细胞生长的几种蛋白酶而起作用。在2840例早期HER2阳性、在近两年内完成了trastuzumab治疗的乳腺癌患者随机试验中,研究人员评估了Nerlynx的安全性和有效性。该研究还测量了试验开始之后癌症复发或死亡发生的时间。经过两年疗程后,经Nerlynx治疗的患者中94.2%没有发生癌症复发或死亡,而接受安慰剂的患者为91.9%。

▲Puma公司基于neratinib的多样化癌症研发管线(图片来源:Puma官网)

3. 基石药业:PD-L1单抗获CFDA临床试验批件

基石药业于7月17日宣布,公司重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液CS1001获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的临床试验批件,标志着我国首个自然全长、全人源抗PD-L1单克隆抗体成功进入临床研究开发阶段。CS1001在经过8个多月的评审后,获得CFDA颁发的临床试验批件。CS1001是由基石药业独立开发,拥有完全自主知识产权,全球第一个由国际领先的OMT转基因动物平台筛选、一步得到全人序列的PD-L1单抗药物,为全新分子结构的一类治疗用生物制品。全长人源抗体最接近人体自身的G型免疫球蛋白(IgG),能降低其在病人体内产生免疫原性及相关毒性的风险,从而确保药物暴露量与临床疗效。基石药业目前已启动CS1001在晚期肿瘤患者中的一期临床试验。拟定的临床适应症包括中国常见及高发的多个癌种。

4. 亚盛医药:抗肿瘤1类新药获批进入中国临床

中国领先的原创药物研发企业亚盛医药今日宣布,由企业自主设计开发的、具有全球知识产权的、作用于新靶点MDM2-p53的抗肿瘤1类新药APG-115获得国家食品药品监督管理局(CFDA)批准进入中国临床。这是APG-115继2016年6月获得美国FDA临床批准之后取得的又一重大进展,尤其值得关注的是,它是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂,将填补国内在该靶点药物开发领域内的空白。

5. 李氏大药厂:肝癌溶酶病毒免疫疗法,获CFDA批准启动3期临床试验

李氏大药厂(Lee's Pharmaceutical Holdings Ltd)与致力于溶瘤病毒抗癌疗法开发公司Sillajen宣布,其联合开发针对肝癌溶酶病毒免疫疗法获CFDA批准,将启动3期临床试验PHOCUS。此项全球性3期临床试验主要利用韩国sillajen公司独家开发SOLVE(Selective Oncolytic Vaccinia Engineering) 平台下最先进候选品工程化溶酶病毒Pexa-Vec,当该病毒静脉注射至患者体内,改变肿瘤附近微环境,使其从免疫抑制的环境变成免疫激活的状态,诱发免疫细胞产生抗体和细胞因子,并且相关临床前研究已经发表在《Nature Medicine》上。此项3期临床试验将评估该项工程化溶酶病毒平台Pexa-Vec与化疗一线用药索拉非尼(sorafenib),对于从未接受过癌症系统性治疗的患者的治疗效果。该项随机临床试验原本计划在北美、澳大利亚和欧洲多地临床中心进行,而此次与CFDA的药品审评中心(Chinese Center for Drug Evaluation)讨论的积极结果,也意味着中国将成为其临床试验的又一基地。

6. 三共制药: 与Zymeworks合作,优化现有肿瘤免疫抗体疗法

全球著名的跨国原研制药集团第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo Company Limited)宣布与生物制品开发公司Zymeworks达成协议,共同致力于开发肿瘤免疫双特性抗体疗法。在这项协议框架下,Daiichi Sankyo将授权使用Zymeworks独家开发两项平台技术,其中Azymetric平台将使单抗体CH3片段域产生氨基酸序列改变,从而促使不同重链(H链)与之结合,产生两处抗体结合部位,另外,EFECT平台包含一系列Fc受体结合部位经工程化的抗体,从而能调节抗体介导免疫反应。这意味,Zymeworks将获得DaiichiSankyo现有多款肿瘤免疫抗体疗法,从而对其进行优化和改造,并将对其进行全球市场化。

▲Zymeworks旗下多款在研抗体疗法研发管线(图片来源:Zymeworks官网)

▲Azymetric平台改变抗体CH3结构域,使之产生更多抗体结合位点(图片来源:Zymeworks官网)

7. PeptiDream:与Kleo Pharmaceuticals合作,开发肿瘤免疫小分子疗法

日本生物制药企业PeptiDream与新型免疫疗法开发公司Kleo Pharmaceuticals共同开发小分子免疫疗法,以应对多种类型癌症。这项合作很大程度上是基于Kleo Pharmaceuticals独家开发小分子免疫疗法药物,其能保持传统生物制剂激活免疫系统的功能,同时分子量远小于生物制剂,更易进行给药。Kleo的独特技术平台包括两种小分子ARMs(Antibody Recruiting Molecules)和SyAMs(Synthetic Antibody Mimics),都是基于耶鲁大学(Yale University)化学和药理学教授DavidSpiegel实验室在靶向免疫疗法方面的研究成果。在上述协议下,PeptiDream将利用其独家下一代先导靶标分子发现平台(Peptide Discovery Platform System,PDPS))开发出能靶向作用于肿瘤突变位点的肽类,并借助Kleo平台进行优化,使其形成新型免疫小分子免疫疗法。对此,PeptiDream的首席执行官Kiichi Kubota先生表示,PeptiDream致力于将其PDPS平台所获的靶标分子优化为肽类疗法,小分子药物和肽类偶联药(peptide drug conjugates,PDCs),而此次与Kelo创新性平台合作,将推动其愿景实现。

▲ARM工作原理(图片来源:Kleo pharmaceuticals官网)

▲SyAM工作原理(图片来源:Kleo Pharmaceuticals)
8. Astellas:急性髓性白血病FLT3蛋白抑制剂Gilteritinib,获FDA颁发孤儿药资格认定
日本东京制药企业 Astellas Pharma宣布美国FDA授予其急性髓性白血病(AML)FLT3蛋白抑制剂Gilteritinib孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation )。Gilteritinib是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs)抑制剂,能抑制FLT3的内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)和酪氨酸激酶结构域( tyrosine kinase domain,TKD)两部分片段,而FLT3作为参与正常造血功能的重要细胞因子受体,上述两片段突变是30%左右AML的诱因。目前,Astellas正在启动多项3期临床试验以评估gilteritinib治疗不同亚型AML患者的效果,其中ADMIRAL临床试验便是其针对复发性/难治性FLT3阳性AML患者的疗效评估。
9.Imago Biosciences:IMG-7289急性骨髓性白血病2a期临床试验已启动患者入组
位于加州西部圣卡洛斯(SANCARLOS, Calif)临床阶段抗癌疗法开发公司Imago Biosciences宣布,其IMG-7289治疗急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)和骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)2a期临床试验已启动患者入组。IMG-7289属于赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(enzymelysine-specific demethylase)抑制剂,而组蛋白去甲基化酶1在癌症干细胞增殖与分化中具有调控作用。该项2a期临床试验将评估IMG-7289与全反式维生素A酸(all-trans retinoic acid,ATRA))联合用药,治疗AML患者的安全性和药物代谢动力学特征。此项2a期临床试验将在澳大利亚的5处临床试验中心进行。
10. TizianaLife Sciences:已启动Milciclib治疗肝细胞癌的2a期临床试验
专注于癌症和炎症类疾病靶向药开发的生物技术公司Tiziana Life Sciences宣布,其新型周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)抑制剂milciclib治疗肝细胞癌(HCC)的2a期临床试验已启动患者入组计划。CDK通常在化疗不耐受肿瘤患者体内过度表达,而此次多中心、剂量递增2a期临床试验将评估milciclib用以治疗对常规化疗药sorafenib(Nexavar®)不耐受的肿瘤患者群体。此前1期临床试验中,milciclib口服用药在数名实体瘤患者身上表现出安全性和耐受性,并且,milciclib与核苷类类似物gemcitabine联用在36%的实体瘤患者中显示出积极应答率。预计,在此项2a期临床试验结束后,该公司将启动2b期临床试验,以研究milciclib与常规化疗药sorafenib针对HCC患者治疗情况。
11. Bioniz:公布新型细胞因子抑制剂BNZ-1的初步临床试验结果
临床阶段生物制品开发公司Bioniz Therapeutic宣布其旗下白介素2,9,15(IL-2/IL-9/L-15)抑制剂BNZ-1在开放,剂量递增的1期临床试验中表现出安全耐受性。该项1期临床试验评估从0.2mg/kg- 6.4 mg/kg单一静脉注射BNZ-1对于健康受试者的安全性和耐受性情况。基于该项良好表现,Bioniz将于下半年启动BNZ-1针对多种T细胞恶性肿瘤(T-cell malignancies),包括大颗粒淋巴细胞白血病(Large Granular Lymphocyte Leukemia,LGL)和皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell Lymphoma,CTCL)等的临床试验。
12. Nature:哈佛大学研究发现,PTPN2或为癌症免疫疗法新靶点

以PD-1为靶点的免疫疗法仅在部分癌症患者中有效,因此需要探究新靶点以开发出有效治疗手段。近期,美国哈佛大学医学院癌症专科附属医院丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)以CRISPR-Cas9基因编辑手段,通过体内遗传筛选法,在小鼠体内经过免疫治疗的移植肿瘤中发现了新的靶点。通过检查黑色素瘤表达的2368组基因,在回收了已知的免疫逃避分子PD-L1和CD47,研究人员证实了干扰素-γ信号传导的缺失可以抑制免疫疗法。此外,通过增强干扰素-γ介导的抗原呈递和生长抑制作用,消除肿瘤细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2,亦可增强免疫疗法的功效。该项研究发表在《自然》杂志上。

▲消除肿瘤细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2可增强免疫疗法的功效(图片来源:《Nature》)

13. Leukemia:脐带血新用途!自然杀伤细胞进入癌症临床试验阶段

来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究人员从脐带血来获得灵感,开发新型的免疫疗法,这一成果以论文形式发表在知名学术期刊《Leukemia》上。通过使用病毒载体,研究人员将CD19 CAR、IL-15基因和可诱导的基于半胱天冬酶-9自杀基因转导进入从脐带血获取的NK细胞。与未经修饰的NK细胞相比,细胞株系测试发现工程化NK细胞是针对淋巴瘤和CLL细胞的更有效杀伤武器,并且表明工程化细胞的杀伤能力与天然杀伤细胞的非特异性细胞毒性无关。另一项实验显示,经遗传改造的脐带血NK细胞比从CLL患者自体获得的遗传改造NK细胞更有效地杀死CLL细胞,突出显示需要健康来源的脐带血CAR工程化NK细胞,而不是使用患者自己的细胞。

14. Current Biology:宾夕法尼亚研究人员构建工程化巨噬细胞,可识别实体瘤中癌细胞

癌症之所以很难被治愈关键的一点在于其可以表达与正常细胞相似的化学信号而无法被免疫系统识别。近期,宾夕法尼亚大学( University of Pennsylvania )工程与应用科学学院(Department of Chemical and Bimolecular Engineering)Dennis E. Discher教授研究组揭示此前使得癌症细胞得以“逃逸”的“凶手”使其表面CD47分子,其能与巨噬细胞表面蛋白受体SIRPA相结合,产生免疫抑制过程。

并且,此项发表在《Current Biology》上的研究证实,提取人类捐赠者骨髓中高活性巨噬细胞,并移除了癌细胞防止自身被吞噬的关键保障措施,并且当其结合癌症特异性靶向抗体导入至小鼠体内,这些工程化巨噬细胞能够迅速聚集到实体瘤中促使其消退,期间没有检测到任何毒副作用。目前,研究人员利用其他动物模型上,旨在优化该项靶点的位置和结构,并且,希望对上述工程化巨噬细胞结构进行优化,使其产生更持久疗效。此项研究成果也获得来自该校医学院(Penn’s Perelman School of Medicine)和物理科学肿瘤中心的(Physical Sciences Oncology Center)的研究人员支持和合作。

▲此款经改造巨噬细胞与特异性抗体联用后,使小鼠模型内肿瘤得以清除(图片来源:DischerLab)

参考资料

[1] Kite Pharma Touts Remissions Up to 56 Monthsin Non Hodgkin Lymphoma Patients on CAR T Cell Therapy

[2] FDA approves new treatment to reduce the risk of breast cancer returning

[3] U.S. Food and Drug Administration Approves Puma’s NERLYNX™ (neratinib) for Extended Adjuvant Treatment of HER2-Positive Early Stage Breast Cancer

[4] SillaJenAnd Lee's Pharmaceutical Announce Approval By The China CFDA To Commence PhaseIII Clinical Trial For Oncolytic Immunotherapy, Pexa-Vec, In Liver Cancer

[5] U.S. FDA GrantsOrphan-Drug Designation To Astellas (ALPMY)For Development Of FLT3 Inhibitor Gilteritinib In Acute Myeloid Leukemia

[6] ImagoBiosciences Doses First Patients In The Phase IIa Portion Of The Study OfIMG-7289 In Acute Myeloid Leukemia And Myelodysplastic Syndrome

[7] TizianaLife Sciences Plc Announces Initiation Of A Phase IIa Clinical Trial WithMilciclib In Patients With Hepatocellular Carcinoma

[8] BionizReports Top-Line Phase I Clinical Study Results For BNZ-1, A NovelMulti-Cytokine Inhibitor

[9] PeptidreamAnd Kleo Announce Collaboration Agreement To Develop Novel Immunotherapies ForOncology

[10] ZymeworksAnd Daiichi Sankyo Announce Successful Achievement Of A Research Milestone InBispecific Antibody Collaboration

[11] In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapytarget

[12] PennResearchers Engineer Macrophages to Engulf Cancer Cells in Solid Tumors

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