7月哪些新靶点值得期待

2017-08-07 15:15 医疗健康 来源:创头条 查看原文

编者按:药物靶点永远是新药研发人员关注的重点,它们代表了全新疗法的可能。今日,我们为大家整理了7月份值得关注的一些靶点新闻。它们有些已经令人耳熟能详,有些则少有人知。尽管它们仍处于研发的极早期,但在10年,20年后,也许就有一款新药基于这些靶点获批上市。我们相信,对于关心未来的您来说,这份清单值得阅读。

靶点名称:CD3

治疗疾病:自身免疫疾病

在人体中,CD3能激活细胞毒性T细胞与辅助T细胞。因此,靶向CD3的新药能够起到免疫抑制的效果,对一些炎性疾病或自身免疫疾病进行治疗。最近,Tiziana Life Sciences开发了一款全人源化的CD3抗体foralumab(NI-0401)。作为独特的口服疗法,它在小鼠模型中能刺激肠道的免疫系统,有望治疗一系列炎性疾病或自身免疫疾病。这项研究由哈佛大学(Harvard University)与耶鲁大学(Yale University)的两个课题组完成。Foralumab也是目前唯一一款进入临床阶段的全人源化抗CD3单克隆抗体。

靶点名称:PARP / BET

治疗疾病:乳腺癌、卵巢癌

PARP抑制剂是合成致死的一个经典案例。在带有BRCA突变的患者中,再使用PARP抑制剂,就有望让癌细胞内积累过多的DNA损伤,使其死亡。然而,一些研究却发现,在带有BRCA突变的患者中,有将近一半无法从PARP抑制剂中获益!这是因为癌细胞有时会发展出其他突变,让PARP抑制剂失效。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的一支团队发现,当PARP抑制剂olaparib与BET抑制剂联合治疗后,可在小鼠乳腺癌和卵巢癌模型中延缓肿瘤生长。研究人员指出,BET抑制剂能防止癌细胞修复DNA,进一步加强它们DNA的损伤。这也让PARP抑制剂能起到更好的效果。此外,这项研究还表明,在BET抑制剂的作用下,PARP抑制剂在不带BRCA突变的癌症中也有望取得效果,有着长远的应用意义。这项研究发表在了《科学》子刊《Science Translational Medicine》上。

▲PARP抑制剂原理(图片来源:Onclive)

靶点名称:TLR4 / MYD88

治疗疾病:结直肠癌

一支主要由华人科学家组成的团队在7月27日的《细胞》杂志上发表论文,发现核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)能靶向TLR4和MYD88先天免疫信号通路和特定的microRNA, 激活细胞自噬途径。这一微生物直接影响到了结直肠癌患者的化疗耐药性。这一发现对将来的新药开发有着重要的参考意义。这项研究的主要通讯作者是美国密西根大学邹伟平教授,其他通讯作者包括上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远教授、陈萦晅副教授、洪洁和陈豪燕副研究员。

靶点名称:RIPK1 / RIPK3 / MLKL

治疗疾病:阿兹海默病

《Nature Neuroscience》上的一项研究发现了一条新的坏死性凋亡(necroptosis)通路,它能引起神经细胞的死亡。有趣的是,它也和阿兹海默病有着关联。研究人员发现,一个叫做RIPK1的蛋白能结合并激活RIPK3。这两个蛋白组成的复合体又会进一步结合并激活MLKL蛋白。MLKL蛋白激活后会影响细胞的线粒体,最终导致细胞死亡。这项研究不但表明这三个蛋白有望成为新的靶点,也说明针对坏死性凋亡通路可能是针对阿兹海默病的一个思路。

靶点名称:HDAC6

治疗疾病:卵巢癌

华人学者张如刚教授的研究团队在《Nature Cell Biology》上发表的一篇文章,表明HDAC6有望成为卵巢癌治疗的新靶点。在卵巢癌中,一种叫做卵巢透明细胞癌极度影响了患者们的生活——化疗对它几乎无效。先前,研究人员发现这一癌症的患者中,有超过一半的病例带有ARID1A蛋白突变,而这个蛋白在正常情况下抑制了HDAC6的表达。一旦ARID1A失效,HDAC6的表达就会上升,影响抑癌蛋白p53的功能。在小鼠实验中,HDAC6抑制剂ACY1215延长了小鼠的生存期,并控制住了肿瘤的生长。

▲ARID1A蛋白结构(图片来源:维基百科)

靶点名称:CPR-4/ cathepsin B

治疗疾病:放疗副作用

在一篇发表于《自然》的文章中,薛定教授团队发现线虫体内的半胱氨酸蛋白酶CPR-4(与人类的cathepsin B同源),与放疗产生的“辐射诱发的旁观者效应”(radiation-induced bystander effect)有关。通过抑制线虫体内CPR-4的功能,“放疗”对线虫产生的副作用显著降低。该团队也指出,这一蛋白以直接或间接的方式,影响到了DAF-2。这些发现有望带来多个新药设计的靶点。

靶点名称:PTPN2

治疗疾病:肿瘤免疫疗法

在肿瘤免疫疗法领域,PD-1抑制剂虽然取得了令人瞩目的成就,但它只在部分癌症患者中起效。科研人员也一直想找到增强肿瘤免疫疗法效果的新靶点。在一项研究中,Broad研究所的一支团队使用CRISPR-Cas9的方法,在小鼠的基因组中做了一次筛选。筛选结果表明,移除了酪氨酸磷酸酶PTPN2的肿瘤,对免疫疗法变得更为敏感。这一研究不但发现了一个潜在的新靶点,还证明了大规模遗传筛选在寻找肿瘤免疫疗法新靶点上的可行性。这项研究发表在《自然》上。

靶点名称:LRRK2

治疗疾病:中枢神经系统疾病

来自新加坡的一个团队通过分析遗传性帕金森患者的基因,找到了一个叫做LRRK2的基因。这个基因编码了一个激酶,其中一个底物是APP蛋白。APP在阿兹海默病的发展中起到了关键作用。在内切酶的作用下,其细胞外部分能够被切割下来,形成β淀粉样蛋白。但它的胞内部分AICD却没有得到很好的研究。这支团队进一步发现,LRRK2激酶能磷酸化APP的Thr668(位于胞内),增加AICD的水平,并加速神经细胞的死亡。LRRK2激酶抑制剂能降低小鼠的神经毒性。这一研究将阿兹海默病与帕金森病这两种中枢神经系统疾病联系到了一起。

靶点名称:CD44

治疗疾病:中枢神经系统疾病

胶质母细胞瘤是最为恶劣的脑肿瘤之一,致死率极高。最近,科学家们发现,CD44蛋白给了脑瘤细胞独有的生存优势。通过减少CD44的含量,肿瘤细胞对erlotinib的敏感度会显著上升,这提供了一种新的治疗思路。这一研究发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

靶点名称:HDAC11

治疗疾病:细胞疗法

在细胞疗法中,T细胞能浸润肿瘤,进攻癌细胞。然而,之前的许多研究发现围绕在肿瘤周围的T细胞并没有对肿瘤展开进攻。近期的一项研究发现,T细胞的表观遗传修饰会影响到T细胞的活性,其中组蛋白去乙酰化酶11(HDAC11)能调节T细胞的功能。当HDAC11从T细胞中被移除后,T细胞消灭肿瘤细胞的效率高了许多。这也表明,HDAC11有望成为细胞疗法中的一个重要靶点。

靶点名称: EZH1 / vHL

治疗疾病:vHL突变的透明肾细胞癌

一项发表在《Science Translational Medicine》上的研究表明,抑制了EZH1蛋白后,可以防止vHL突变的透明肾细胞癌增生。这表明EZH1可能是该疾病的一个潜在靶点。这项研究同样来源于一项CRISPR-Cas9的筛选。研究人员相信,这表明EZH1与vHL在该疾病上,组成“合成致死”的关系。这有望为将来的新药研发带来思路。

靶点名称:Axundead

治疗疾病:神经退行性疾病

一个叫做Axundead的酶在神经元的退化上起到了关键作用。这个蛋白能促进轴突的自我销毁。一旦它的功能被抑制,受损的轴突就不会被销毁,而能保持其完整性,继续传递脑信号达数周之久。这项发表在《Neuron》上的研究表明Axundead通路可能是一个保护神经元的潜在通路。

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