谢雨礼:中国药物创新不能好高骛远

谢雨礼 2016-11-14 14:58 新媒体 来源:思达派 查看原文

引子

这几天,圈子里被饶毅教授的一篇文章《我国今天的新药创新超过了1970年代吗?》所刷屏。饶教授站在一个科学家的角度上,尖锐地指出了我国新药创新的不足。作为制药界的一员,确实应该如文中所建议,保持清醒的头脑,内心谦卑,继续努力。然而,很多人却借此贬低我国当前创新药,忽视制药是系统的实用科学和商业科学的特点,一味强调学术角度上的所谓“创新性”。这种思想很危险,中国药物创新不能好高骛远,必须从实际出发,瞄准老百姓的真正需求。


人的需求是药物创新的本质


 药物是用来治病的,创新只是手段,所以药物研发不是基础研究,药物创新要瞄准人的需求。在中国从事药物研发,首先要明白当前中国人对药物的需求是什么?我总结为三个层面:


1)高质量和便宜的仿制药,包括基本药物和经典的标准治疗药物;

2)及时和经济地可及当前最新和最先进的药物;

3)原创新药以满足永远在路上的临床需求,这一点适用于全人类。


在这三个层面上,中国与发达国家都有差距。差距就是机会,三个方向分别是仿制药,模拟创新和原始创新。每个方向都是药物创新的阵地,就看企业自己的优势和定位。仿制药一般由药企研发,而当前中国流行的各种生物科技公司,模式包括自研,引进和输出,都是尝试解决第二和第三个层面的需求。

仿制药也需要创新

站在宏观的角度上,中国老百姓目前药物需求的主要矛盾还是价廉质优的仿制药。正是基于这一点,当前CFDA改革的一个主题就是仿制药的一致性评价。很多人认为仿制药没有技术含量,没什么创新性。但是别忘了药物制造也是一个包含多学科的复杂系统工程,包括化学,分析,制剂,生产,质量控制等等。仿制药的难点是要制造一个与原研可替换的药品,但不能侵犯原研设置的诸多专利障碍。这里面有太多的难点和门槛,没有创新和技术积累,不可能做得好。


仿制药的另一个难点是它必须具有经济性,也就是必须以较小的成本来研发和生产,否则失去了价值。化学仿制药是美国提出以BE代替临床试验,降低了研发成本,才成长壮大的。目前国内围绕一致性评价怎么做, BE和体外溶出4条曲线哪个更重要,争论很多。这就呼唤监管机构的制度创新。仿制药的总原则是临床可替换,基于BE结果科学地推测临床疗效,是为了加快研发,降低成本;而基于体外溶出曲线推测BE结果,也是为了指导和加快研发,以及将来便于指导生产和质量控制;都不是绝对的,应该具体品种具体分析。


仿制药需要平衡科学,风险控制和成本,这非常能体现监管机构的水平。因此,仿制药既需要技术创新,也需要制度创新。我们国家在这两方面,都有长足的进步,与1970年代不可同日而语。当然,与发达国家的差距仍然很大,希望可以借一致性评价,实现跨越式发展。


Me-too创新的现实意义巨大

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2004-2014年间,美国批准的291个新药中,只有79个进入了中国,比例不足30%。来源:Nature


中国许多癌症病人由于买不到或买不起最新药物,只有吃自制的化工原料,想来让人心酸;我父亲是结肠癌去世的,依然历历在目,当时对于三千多元一盒的罗氏的希罗达,我父亲也是舍不得吃,经常不能吃完医生建议的疗程。对于化疗不好,化疗有害的说法深信不疑,其实是潜意识在考量经济因素。最新一期的Nature Review Drug Discovery 上发表了复旦大学邵黎明教授的文章,统计了创新药进入中国滞后的情况,2004-2014年美国FDA批准的291个新药,只有79个在中国上市,比例不到30%。即使上市,高昂的价格,也让普通老百姓可望不可及。这就是开发me-too药物的现实意义,这也是为什么我们要为埃克替尼鼓掌。


埃克替尼不是基础研究突破,发现新靶点的原创新药,那么应该如何看待埃克替尼的创新性呢?我认为应从以下几个方面去全面考虑:


首先, 15年前,放弃国外高薪职位,冒着倾家荡产的风险,自己创业搞新药的中国人极少。敢为别人不敢为的勇气,不正是创新的先决条件吗?


另外,在靶向药物刚刚起步,选择EGFR这个靶点,需要眼光和运气。许多人把埃克替尼分子结构和厄洛替尼太类似,作为创新性不足的一个说法。其实分子的难易和类似从来不是药物好坏或是创新性的标准,水杨酸乙酰化还造就了历史上最伟大的药物阿司匹林呢!临床价值才是重点。


由于当时厄洛替尼在中国没有上市,埃克替尼是与吉非替尼做的头对头非劣效研究,疗效相当,皮疹等副作用更小。有人可能又要说中国的临床数据不靠谱,这是有罪推论,不值得一驳。我是想从另一个角度上来说说这个问题。大公司在开发药物时,出于专利保护,会将一个结构的改造空间最大可能地覆盖。埃克替尼找到了一个大公司这么多博士没有看到的突破口。而且侧链成环,是一个巧妙和大胆的设计,增加刚性,进一步提高了化合物的选择性。别人做了看着明显,没有就想不到,也是创新的特征。 整个分子改动不多,风险比较小,但合理差异化,突破专利。这是me-too/fast-follow比较常见的情况。


作为一个小公司,特别是砸锅卖铁的创业企业,控制风险有时是第一位的。我相信,埃克替尼的发明者完全有能力设计和筛选更好的分子,但时间和风险可能不允许这么做。公司不是大学,可以海阔天空地去想,想它十年二十年也没关系。


埃克替尼的创新性还体现在开发过程中,Me-too药物是与原研赛跑,时间就是金钱,对于中国病人来说,时间也是生命。药物研发是R&D, 其中D是不可分割的一部分,也能决定药物的成败和上市的速度。据我了解,埃克替尼的临床开发是颇具创新性的,在中国当时的环境下,克服了许多困难,大大缩短了其上市时间。其实临床试验开局就不利,有两例病人意外死亡,如果不是巨大的勇气和丰富的经验,埃克替尼也可能就此流产。


最后,我们要看到埃克替尼的巨大社会意义,据新闻报道,埃克替尼打破了原研药物的垄断,目前售出超过30亿元价值的药物,无偿赠药达40亿元,无数肺癌病人从中受益。埃克替尼的故事,和任何成功的故事一样,也许无法复制,但其中的道理对于当前创新和创业仍有启发。


药物创新没有捷径

药物创新,特别是原始创新是医药行业不可或缺的引擎。国际上,生物大分子如单抗,融合蛋白,RNA和DNA等,全新小分子药物,细胞和基因疗法,免疫疗法在“精准医疗”的时代背景下,力求解决未被满足的临床需求,源源不断为医药市场注入重磅原研产品,推动全球医药行业的可持续发展。


我们国家虽然也有西达本胺这样的原创性很强的新药,但凤毛麟角,大规模产生原创新药还受制于整个生态和体系。特别同意饶毅教授乐观的判断,中国原创新药已在路上,我们无需悲观。这几年,形势正在发生可喜的变化,基础研究突飞猛进,CRO平台的崛起,资本的涌入,医药改革鼓励创新,涌现了一大批优秀的生物科技公司,贝达和微芯只是先行者。深圳微芯从一开始就走在原创的道路上,创制了西达本胺,HDAC亚型的FIC药物,目前继续在临床上探索表观遗传和免疫疗法,站在了创新的世界最前沿。贝达药业在创新的道路上也没有止步于埃克替尼,最近EGFR T790M抑制剂获批进入临床,后续还有许多创新药物在研。公司成功上市后,可以预见会加快创新的步伐。


这两年,许多高校和科研院所基础研究也多有突破,在风投资本的支持下,也正在按国际惯例和规律,开发原创新药,也许不久就有他们的声音(见本人博文《中国的原创新药已在灯火阑珊之处》)。药企江苏恒瑞最近公布了其创新药管线,各阶段的新药高达34个,虽然以 me-too/fast-follow为主,但也有原创性颇强的药物处于早期研发阶段。


中国新药研发的势头很猛,但我们必须清醒地认识到,新药需要长期的积累和投入,至少目前还没有捷径可循。因此个人不太同意饶毅教授的观点,以老一辈科学家的原创成果,没有花多少钱为例子,认为可以打破新药研发高投入的神话。


首先,这些科学家,做的都是研究,这些研究导致了新药的发现。Tasuku Honjo和陈列平发明PD-1和PD-L1可能也没有花多少钱, 我们不能说开发Opdivo和keytruda 其实用不着数十亿美金。再说了,就是青蒿素的发现,也是举全国之物力和人力,绝不是一人之功。题外话,用企业的埃克替尼和阿帕替尼,去与1970年代科研院所教授的研究成果比较,也是不公平的,也没有可比性。如果非要比较,也应该拿当代科学家的研究成果来对比,是否导致了新药发现。最后, 将新药研发的失败和高成本归于公司高管的缺乏创新性和官僚主义,也很勉强,也许有改善的地方。


总之,药物创新没有捷径,有其规律,需要投入和努力。中国企业体量还小,要有风险意识。参与原始创新要转变思维,应该以投资的角度去考虑,不要指望产品上市赚大钱,而是要考虑在早期能不能通过转让海外权益降低风险。所以原始创新的选题不能定位中国市场,一定要有全球价值,否则很难转让。


结语


药物创新,与好奇心驱动的基础研究不同,它是商业科学,其价值要体现在临床应用上,而且企业要保持持续创新的能力,还需要商业的成功。科学性很强的创新药,临床价值不一定高,商业失败的例子也比比皆是。如第一个肿瘤治疗疫苗Provenge。因此,不能将科学上的先进性作为药物创新追求的唯一目标,要瞄准临床需求,综合考虑风险和市场回报。


最后,我以默沙东的创始人George Merck的一碗鸡汤来结束本文:我们从来不要忘记,做药是为了人,而不是为了利润。如果我们记住这一点,利润会随之而来,从来没有失约。我们记得越深刻,利润也就越大。我最后补充一句“我们记得越深刻,创新也越伟大。


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