CD47靶点治疗后起之秀——FORTYSEVEN

火石特约记者:张陈巧 2016-11-15 10:44 新媒体 来源:思达派 查看原文

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作为一家才创立不久的生物制药公司,FORTYSEVEN已经从斯坦福大学获得了一系列围绕癌症免疫疗法药物的专利许可,不仅如此,它还得到了了Lightspeed Venture Partners和Sutter Hill Ventures等的投资,到底这家初出茅庐的公司有什么让人惊叹之处呢?

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公司名片

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公司简介

FORTYSEVEN这个与众不同的名字来源于CD47,也就是目前热门的肿瘤免疫治疗的靶点蛋白。


FORTYSEVEN是一家2015年初创立的新兴生物制药公司,在创立的这短短一年时间里,FORTYSEVEN公司就已经获得了诸多的成就。2016年2月,他们就获得了7500万美元的A轮融资,并已有两项Ⅰ期临床试验正在进行中。Forty Seven从斯坦福大学获得了100多项专利的授权,其中包括了Hu5F9-G4,一种关键的人源化抗CD47单克隆抗体。

公司创立团队

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Irv Weissman教授

1999年,斯坦福大学的Irv Weissman教授发现了CD47的第二个配体SIRPα,并发现这个配体与免疫信号的传导有关。2009年,Weissman教授再接再厉,在《细胞》上刊登两篇文章,详细阐述了分布在细胞表面的CD47的特殊作用。在进行了不断的试验之后,Weissman教授联合另外三名科学家创办了FORTYSEVEN公司,并将实验室的100多项专利全部授权给FORTYSEVEN,其中就包括CD47的免疫检查点抑制剂Hu5F9-G4。

公司CEO

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Jonathan MacQuitty博士

Jonathan MacQuitty博士自1999年就在Abingworth工作。在这十几年时间内,他曾在GenPharm、Genencor与Genentech等著名生物技术公司担任CEO,在业内备受好评。Jonathan MacQuitty博士的加入对于FORTYSEVEN可以说是如虎添翼。

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商业画布模式

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重要伙伴

FORTYSEVEN已经从斯坦福大学获得了一系列围绕癌症免疫疗法药物的专利许可,这些专利包括了公司主打药物人源化抗体Hu5F9-G4本身,以及一些新的免疫检测点抑制剂和癌症特异性的抗体。


2016年10月14日,FORTYSEVEN宣布与瑞士龙沙集团在肿瘤免疫治疗的抗体渠道上达成战略性合作。


加州再生医学研究院与路德维希癌症研究所也为FORTYSEVEN生物临床前试验和实体瘤临床试验提供了资助。

关键业务

技术背景:

以CD47为靶点的肿瘤免疫治疗方法是让巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。

巨噬细胞存在两个配体TSP1和SIRPα。第一个配体TSP1跟细胞的增殖、生长和分化有关;第二个配体SIRPα,与免疫信号的传导有关。所以当存在于肿瘤细胞上的CD47和SIRPα配对,巨噬细胞就不会吞噬肿瘤细胞;当CD47和TSP1配对,巨噬细胞就会不自主地促进肿瘤生长。


产品:Hu5F9-G4

巨噬细胞若要发挥吞噬作用需要有两个信号同时激发:一个是激活癌细胞表面"吃我"信号,另一个是使癌细胞表面"别吃我"信号失活。实验证明,CD47是一类“别吃我”信号,它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合抑制巨噬细胞的吞噬作用。CD47广泛地表达于各类癌细胞表面,因此以CD47为靶点,可以用于治疗各种类型的癌症;人体内的正常细胞由于缺乏“吃我”信号,所以单阻断CD47并不会引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应,因此CD47的阻断具有有效性与安全性。

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Hu5F9-G4可以导致“别吃我”CD47信号的失活,从而激发患者自身巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用,且巨噬细胞对癌细胞抗原的抗原呈递作用还会激发T细胞对癌细胞的攻击。Hu5F9-G4已经进入了Ⅰ期临床试验,并在急性骨髓性白血病及一些实体瘤患者身上表现出了良好的疗效。


产品应用:CD47的联合疗法


当Hu5F9-G4与利妥昔单抗等抗体药联用,结合到癌细胞表面后,Hu5F9-G4可以激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用,而另外的抗体药物通过T细胞识别攻击肿瘤细胞,双管齐下加强了对肿瘤细胞的消灭力度。研究人员将Hu5F9-G4与已经获批上市的药物如利妥昔单抗、西妥昔单抗与曲妥珠单抗等药物联合研究,进行了一些临床前试验。他们认为该疗法可以通过巨噬细胞交叉呈递肿瘤细胞表面抗原,而刺激T细胞识别攻击肿瘤细胞。


公司现在正在进行两项Ⅰ期临床试验,评估CD47疗法对实体瘤与急性髓性白血病的治疗效果。这两项不同的期临床试验预期会在今年内结束。此外,公司对CD47的联合疗法也已经做了一些临床前的试验。

融资情况

FORTYSEVEN公司于2016年2月宣布完成一项总额为7500万美元的A轮融资。该轮融资由Lightspeed Venture Partners和Sutter Hill Ventures领投,其他投资者还包括谷歌和Clarus Ventures。

竞争对手

癌症免疫疗法可以说是近年来生物科学领域的重头大戏,基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等的免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T、TCR-T等细胞疗法皆是近年来大热的免疫疗法。但是最近,一个名为CD47的靶点却异军突起,大放异彩,成为各大投资者的追逐对象。


目前在全球主要有4家公司在研发针对CD47的药物——Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics。


成立于2006年的肿瘤免疫治疗公司Tioma Therapeutics在2016年8月获得GSK和Roche等投资的8600万美元A轮。其免疫抗体Anti-CD47已进入概念验证研究阶段。


Celgene的CD47抗体CC-90002于2012年从Inhibrx获取授权,2015年CC-90002开启了两个期临床试验实体瘤和血癌患者的招募工作。


在2016年8月,Trillium也宣布它的CD47抗体TTI-621获得了FDA的临床试验批准,即将开展实体瘤的期临床试验。


目前处于Ⅰ期临床试验的有三个药物,他们分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、Celgene的CC-90002以及Trillium的TTI-621。大约在2016年年底或者2017年这几个公司的期临床将会结束。


Trillium Therapeutics的CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白,与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力。而SIRPαFc具有两大优势:首先是它的分子量更小(约80kDa),相对于抗体分子的150kDa具有更好的穿透性和组织分布性;其次SIRPαFc对于红细胞的亲和力要远远低于Hu5F9-G4,表明其可能具有更好的安全性。所以,Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会稍有优势。


另外,进展较快的还有Novimmune的NI-1701,他们将会于2017年的上半年开展期临床试验。NI-1701是CD19与CD47的双特异性抗体,通过CD19靶向肿瘤细胞,并阻断CD47的"别吃我"信号,同时利用Fc片段招募巨噬和NK等细胞发挥肿瘤杀伤作用。CD19增加了NI-1701的特异性,保证了其安全性,但是相对来说也影响了其作用的广谱性。NI-1701很难应用至B淋巴细胞肿瘤以外的肿瘤治疗中。

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斯坦福大学Irv Weissman教授:

“将CD47作为靶点能够很好地将机体的先天与后天免疫系统整合起来,并与现有的利妥昔单抗、西妥昔单抗与曲妥珠单抗等癌症特异性抗体产生协同效应。”


“以CD47为靶点的治疗策略结合了主动免疫和天然免疫系统,并能够与现存的肿瘤特异性抗体药物起到很好的协同作用,而且有望通过交叉呈递来与检验点药物实现联合治疗。”


Jonathan MacQuitty博士:

“Forty Seven公司拥有具有深厚行业经验的管理团队。我认为,有着这样一个出色的团队,再加上资金支持以及共同创立公司的几名科学家,我们可以充分开发这一候选药物及其他专利技术的临床应用价值。”

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