【滑铁卢】礼来AD新药再度折戟,阿尔兹海默路在何方?

刘子晨 2016-11-28 09:37 移动互联网 来源:思达派 查看原文

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一面是如今最大的未被满足的医疗需求,一面是诸多药企前赴后继浴血冲锋。在阿尔兹海默新药研发高达99%的失败率下,最被看好的礼来AD新药Solanezumab的三期临床折戟沉沙,让这场人类与阿尔兹海默病之间长达数十年的战役显得更为惨烈。

感恩节的前一天,礼来公司突然发布的一条新闻如同重磅炸弹一般,使得阿尔兹海默再度成为焦点。礼来宣布,曾被寄予厚望的阿尔兹海默病抗体药物Solanezumab,在Ⅲ期临床EXPEDITION3中未达到主要临床终点,宣告失败。

尽管新药研发本就是一件风险极高的事情,但Solanezumab的研发失败仍然让人不得不扼腕叹息。阿尔兹海默病领域素来有“研发人员的英雄冢”之称,迄今为止FDA也仅批准了5个用于改善症状的药物。辉瑞、强生、罗氏等制药巨头先后在AD领域的折戟沉沙,更彰显了礼来Solanezumab的难能可贵。如今,Solanezumab宣告失败,无疑再度给阿尔兹海默新药研发蒙上了一层阴影。

1、It's over

尽管已至临床Ⅲ期,但这并不是Solanezumab的第一次失败。

2002年,礼来的一项研究成果表明,通过对转基因小鼠注射鼠源Abeta抗体,可有效改善其记忆缺失的情况。而实际上,尽管阿尔兹海默病的发病原因至今仍未明朗,但一个主流的观点就是,阿尔兹海默与β淀粉样蛋白(Abeta)密切相关。

Solanezumab便是一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体,礼来为其投入重金,这一药物也颇受业界关注。

但这一药物的研发过程并不顺利。2006年,礼来正式开始了Solanezumab的Ⅱ期临床试验,但结果显示受试患者的认知情况并未得到良好改善。2009年,礼来又开始了两个临床Ⅲ期试验(EXPEDITION1,2),最后也均以失败告终。

尽管如此,几项试验也并非完全没有收获。基于过往的研究数据,礼来公司发现轻度的阿尔兹海默病患者用药后效果良好,因此决定再进行两年针对该类患者的扩展性研究Expedition Ext,而收集到的数据则显示,与安慰剂组相对照,使用Solanezumab的轻度阿尔兹海默患者确实症状有所改善。

为此,礼来又于2013年7月启动了新一轮的大型Ⅲ期试验(EXPEDITION3),组织了2100阿尔兹海默病早期患者入组。礼来对此药抱有巨大的期待,一旦成功,不仅意味着人类在与阿尔兹海默病的斗争之中又前进了一大步,更意味着上百亿美元的商业价值即将实现。但最新传来的消息,显然令礼来大失所望。

礼来在其官方网站表示,根据阿尔兹海默病认知评估量表分析,Solanezumab给轻度阿尔兹海默病患者带来的认知衰退减慢,与安慰剂带来的结果并没有显著差异。而进一步的研究成果,将于美国东部时间12月8日下午9点15分在阿尔兹海默病临床试验(CTAD)会议上发布。

2、失败魔咒难破

在阿尔兹海默病领域,礼来绝对称得上是最积极的企业之一,其不懈的努力也是有目共睹。除了此前备受关注的Solanezumab之外,礼来还以5亿美元与阿斯利康达成交易,共同开发后者在研的AZD3293。这是一种口服β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)抑制剂,用于早期阿尔兹海默病的治疗,目前已被FDA授予快速通道地位。

Solanezumab也并非是礼来研发失败的第一个阿尔兹海默病药物,早在2010年,其便暂停了Semagacestat的开发,这是礼来公司研发的γ-分泌酶抑制剂,但研究结果发现该药对于患者的损害多于益处,其产生更多的β淀粉样蛋白,反而加速阿尔兹海默病的症状,而当时该药已经处于后期临床试验阶段。

从整体而言,阿尔兹海默病领域绝对堪称是“研发人员的英雄冢”,其研发失败率极高,且大多失败在Ⅲ期临床,到目前为止,除礼来外,包括辉瑞、强生、罗氏等在内的多家大型跨国药企均在此领域遭受过沉重打击。

2012年8月,辉瑞与强生宣布终止Bapineuzumab的Ⅲ期临床试验,这是由辉瑞、强生、Elan合作开发的β淀粉样蛋白抗体,旨在降低大脑中的斑块水平,其因在四个Ⅲ期临床试验中,有两个表现差于安慰剂而宣告失败。

2014年7月,罗氏也发布公告称,其在研的阿尔兹海默新药CrenezumabⅡ期临床试验无法显著延迟阿尔兹海默病患者出现的记忆里和思维力下降。

而此次Solanezumab,还殃及了同样正在开发淀粉样斑块靶向药物的百健。2015年,百健公司计划裁员830人,以在2016年节省2.5亿美元以上的资金,用于在阿尔兹海默证领域开展三项研究,其中为首的就是β淀粉样蛋白抗体药物aducanumab,其同样处于临床三期研究阶段,而受此次影响,百健的股价应声下跌6%。

据《2015年全球阿尔茨海默症报告》显示,到2050年,全球将有1.32亿人罹患此症,仅2015年全球就有1000万新增病例,而中国有数据可靠的患者人数已到700万人。这也使其成为了全球最大的潜力市场,迄今为止,FDA也仅批准了5个用于改善症状的药物,且大多数效果差强人意。

但值得庆幸的是,诸多“先驱成先烈”的历史,并未阻挡住人们继续试图研发攻克此领域的巨大热情,反而越来越多的公司将其列为研发重点。新药研发不易,AD领域更是道阻且长,只有愈挫愈勇,才有机会看见希望。

作者:刘子晨

来源:E药经理人

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